Моноклональные антитела

Моноклональные антитела (МкАТ) – это растворимые белки (иммуноглобулины), продукты специфического иммунного ответа, синтезированные одним клоном плазматических клеток.

• Плазматическая клетка – эта конечный продукт дифференцировки В-лимфоцита.

На поверхности лимфоцитов есть рецепторы (CD). При встрече В-клеточного рецептора (БКР) с антигеном АГ (с подачи Тh-лимфоцита хелпера) происходит активация В-лимфоцита и его дальнейшая дифференцировка в плазматическую клетку, продуцирующую специфические моноклональные антитела против данного АГ.

---

Цитокины (ЦК) —
— белки (не иммуноглобулины), которые синтезируются лимфоидными и другими клетками. ЦК – медиаторы межклеточных взаимодействий при иммунном ответе, гемопоэзе, воспалительных реакциях. ЦК – активаторы и регуляторы силы иммунного ответа, связующее звено между иммунной и другими системами организма.

Комплемент (С) —
— система 9-ти белковых фракций сыворотки крови, обладающая способностью лизировать (растворять, разрушать) АГ-несущие клетки и ткани. Система комплемента активируется, адсорбируясь на комплексе АГ+АТ.

Уникальным свойством антител, отличающим их от других структур-участников иммунного ответа, является способность взаимодействовать с нативным (цельным, необработанным) АГ: микробной, вирусной или опухолевой клеткой, токсином, микробным ядом и т.п.

Антитела – единственный фактор немедленной защиты организма от «чужого» (болезнетворного, токсического) вторжения. Один кластер (набор) моноклональных антител способен распознать и нейтрализовать только одну, строго определённую антигенную структуру.

Иными словами, определённые МкАТ могут связать только «свой» АГ, распознав его по эпитопу (антигенной детерминанте) – строго определённой структуре макромолекулы АГ, которая совпадает с паратопом вариабельного участка моноклонального антитела Fab.

Моноклональные антитела – это гомогенные иммуноглобулины, специфически направленные к одиночной детерминанте какого-либо антигена.

Гибридомные технологии

С развитием современной науки стало возможным искусственно синтезировать моноклональные антитела к определённым АГ. Суть гибридомных технологий — слияние иммунизированной антителобразующей клетки с миеломной (опухолевой). Гибридома — гибридная клетка — продуцирует строго заданные МкАТ к конкретному АГ.

Гибридомные технологии учитывают уникальные свойства высокой специфичности МкАТ и возможность использования для их получения неполностью очищенного АГ. Препараты МкАТ легко «отмываются» от примесей, их можно получать в неограниченных количествах.

Первые гибридомы были получены на основе мышиных лимфоцитов. Но после введения человеку мышиных антител у него развивалась тяжёлая анафилактическая (аллергическая) реакция. В настоящее время создаются химерные (гуманизированные), обладающие более слабой иммуногенностью соединения на основе гибридных мышиных и человеческих моноклональных антител.

Химерные МкАТ содержат вариабельные «мышиные» и константные «человеческие» участки.

Строгая специфичность моноклональных антител позволяет не только обнаружить и разрушить ткани, несущие искомый АГ (например, раковую опухоль). Присоединение к МкАТ радиоактивных изотопов, цитостатических или токсических веществ делает возможным их доставку непосредственно к «больным» клеткам, без повреждения здоровых тканей.

Меченые радиоизотопами и флюоресцирующими веществами МкАТ используются в медицине, прикладной иммунологии (диагностические сыворотки), биохимии, молекулярной биологии.

Проводятся доклинические и клинические испытания препаратов МкАТ для лечения ряда опухолей, аутоиммунных и инфекционных заболеваний. Разработаны методики применения моноклональных антител для активной и пассивной иммунизации.

Моноклональные антитела в лечении опухолей

Механизм ухода опухолевой клетки от иммунного надзора до сих пор недостаточно изучен.

Одна из основных задач современной онкоиммунологии – научиться создавать «индивидуальный портрет» опухоли. Если распознать и идентифицировать специфичные АГ различных опухолевых клеток, то станет возможным синтезировать моноклональные антитела для их уничтожения. Трудность в том, что раковая клетка меняет свой антигенный «портрет» на разных этапах опухолевого процесса.

Конъюгированные иммунотоксины на основе МкАТ против CD-антигенов (рецепторов) различных популяций лимфоцитов человека используют как селективные иммунодепрессивные и цитотоксические средства. Обработка ими костного мозга не нарушает функцию клеток-предшественников.

К сожалению, эффективность и безопасность препаратов на основе МкАТ в каждом конкретном случае неодинакова.

Причины ограниченного применения моноклональных антител в медицине.

1. Гибридные МкАТ сами являются антигенами. Велик риск сенсибилизации организма и развития аллергических реакций при их повторных введениях.
2. Выявлен широкий спектр побочных эффектов при клиническом применении препаратов МкАТ.
3. Крупные молекулы МкАТ не проникают внутрь клетки или ткани.
4. Препараты МкАТ зачастую требуют очень медленного внутривенного введения, специального оборудования, высокой квалификации медицинского персонала для оценки эффективности и верного выбора тактики дальнейшего лечения.

Типичные побочные эффекты после применения МкАТ

1. Аллергические реакции разной степени тяжести.
2. Гриппоподобные симптомы: гипертермия, озноб, мышечные и суставные боли, упадок сил.
3. Диспептические явления: тошнота, диарея и т.п.
4. Снижение уровня кровяных клеток (тромбцито- эритроцито- лейкоцитопения).
5. Кардиотоксический эффект (иногда).

• Название действующего вещества, полученного на основе МкАТ, оканчивается на «МАБ»:

Monoclonal AntiBody (англ.) – моноклональное антитело.

Противоопухолевые препараты на основе МкАТ

/разрешённые для клинического использования/

Название	Показания к применению
Трастузумаб (Герцептин) — рекомбинантные МкАТ к HER2/neu рецепторам АГ многих солидных опухолей.	1. Рак молочной железы (метастазирующий). 2. Рак желудка.
Ритуксимаб (Ритуксан, Мабтера, Ацеллбия) — гуманизированные МкАТ к СД20 БКР лимфоцитов	1. Неходжкинские лимфомы (входит в стандарт лечения). 2. Хронический лимфолейкоз.
Ибритумомаб (Зевалин) – конъюгат Ритуксимаба с радиоактивным изотопом иттрия90.	Неходжкинские лимфомы, фолликулярные, В-крупноклеточные.
Алемтузумаб (Кэмпас, Мабкэмпас, Кампат) — гуманизированные МкАТ к СД25 лимфоцитов, макрофагов и злокачественных клеток.	1. Хронический лимфолейкоз, 2. В- и Т-клеточные лимфомы.
Бевацизумаб (Авастин) — гуманизированные МкАТ к VEGF (фактор роста эндотелия сосудов).	Применяют для комбинированного лечения различных солидных опухолей разной степени злокачественности.
Цетуксимаб (С225, Эрбитукс) — химерные МкАТ к РЭФР (рецепторы эпидермального фактора роста)	1. Рак толстой кишки. 2. Опухоли головы и шеи.
Тозитумомаб (Бексар) — конъюгат мышиного МкАТ к СД20 с радиоактивным изотопом йода.	Лимфомы

Моноклональные антитела в лечении аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунная патология формируется при срыве иммунологической толерантности к аутоантигенам (антигенам тканей собственного организма).

Патогенез образование аутоантител и развитие аутоиммунных болезней (рассеянный склероз, псориаз, СКВ, ревматоидный артрит, аутоиммунный гломерулонефрит, системный васкулит и др.) сложен и не расшифрован до сих пор.

Одним из принципов лечения аутоиммунной патологии гибридными препаратами является блокада (нейтрализация) моноклональными антителами медиаторов иммунной реакции, в частности цитокина ФНО-α (фактора некроза опухоли альфа) и блокада ТКР и БКР (CD-рецепторов) определённых субпопуляций лимфоцитов, распознающих аутоантигены как чужие.

Препараты на основе МкАТ для лечения аутоиммунных болезней

Название	Показания к применению
Инфликсимаб (Ремикейд) — гуманизированные МкАТ к ФНО-α.	1. Ревматоидный артрит (Римикейд применяют в комбинации с метотрексатом). 2. Болезнь Крона в активной форме (тяжёлая степень с образованием свищей, не поддающаяся стандартной терапии). 3. Анкилозирующий спондилоартрит (с выраженными аксиальными симптомами и лабораторными признаками воспалительной активности, не ответивших на стандартную терапию). 4. Псориаз (применение Ремикейда улучшает качество жизни пациента). 5. Системный васкулит. 6. Болезнь Бехчета. 7. Полимиозит. 8. Первичный синдром Шегрена.
Ритуксимаб (Мабтера) — гуманизированные МкАТ к СД20 БКР.	Системная красная волчанка (СКВ) – прогрессирующие волчаночные процессы, резистентные к стандартному лечению (терапия критической СКВ).
Эпратузумаб (препарат проходит клинические испытания) — гуманизированные МкАТ к СD22 БКР.	СКВ

Моноклональные антитела – медицина будущего

Внедрение в клиническую практику препаратов-модификаторов иммунного ответа – значимое достижение медицины ХХI века.
В настоящее время десятки лекарств на основе МкАТ проходят доклинические и клинические испытания, но практическое применение находят лишь единицы. Доработка и эффективное использование препаратов на основе моноклональных антител остаётся делом будущего.